В 79 году нашей эры в Римской Империи произошло одно из самых сильных извержений вулкана Везувий. В 1827 году во время своей поездки в Неаполь Карл Брюллов посетил раскопки в 15 километрах от города — на месте уничтоженных лавой и пеплом поселений Помпеи и Геркуланум, Оплонтис и виллы Стабий — и был глубоко поражен этой трагедией. Брюллов решил, что необходимо донести историю гибели Помпеи до всего мира и создать масштабное полотно.
Он поделился этой идеей с промышленником и меценатом Анатолием Демидовым, который обязался купить картину, если художник её напишет. Сразу же по замыслу Брюллова на картине должны были присутствовать не герои, а волнующие моменты трагедии обычных людей, падение и спасение, разрушение и жертвоприношения.
Во время работы над картиной Брюллов вдохновлялся реальными находками на месте трагедии, а основной для некоторых сцен в картине стали найденные останки погибших от извержения — «скелеты сии найдены в таком положении». Работа над картиной продолжалась около шести лет, с 1827 года — от первых набросков, до 1833 года, когда была завершена окончательная версия большого многофигурного полотна.